UNIDAD DE BIOINFORMÁTICA APLICADA A LA MEDICINA TRASLACIONAL
La Medicina Traslacional tiene por objetivo acercar la brecha entre la investigación básica y su aplicación en la clínica. En las últimas dos décadas, los avances en nanotecnología e informática permitieron el desarrollo de metodologías de estudio a gran escala de los sistemas biológicos. La interpretación e integración de datos generados por metodologías a gran escala, forman parte de un nuevo campo emergente denominado “biología de sistemas” (“System Biology”), que tiene como finalidad el estudio de un organismo considerado como una red integrada de interacción de genes, proteínas y reacciones bioquímicas. La bioinformática, involucra ciencias como la informática, las matemáticas, la estadística, la química, la física, la biología, la ingeniería y la lingüística. Esta nueva disciplina, comprende el análisis de datos obtenidos por técnicas moleculares a gran escala (“omics”), donde se interroga sistemáticamente al genoma, transcriptoma y proteoma de un determinado organismo. Esto permite definir biomarcadores que contribuyan al diagnóstico temprano, pronóstico y seguimiento de diversas patologías, así como caracterizar mecanismos moleculares y celulares que aportan al conocimiento sobre la etiopatogenia permitiendo establecer nuevas dianas terapéuticas.
Proyectos
Rol de LRP1 en la regulación de Enfermedades No Transmisibles.
Según la Organización Mundial de la Salud, 40 millones de personas mueren en el mundo cada año a causa de Enfermedades no transmisibles (ENT). Cuatro grupos de enfermedades son responsables del 80% de estas muertes: las enfermedades cardiovasculares (17,7 millones), seguidas por cáncer (8,8 millones), enfermedades respiratorias (3,9 millones) y la diabetes (1,6 millones) (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs355/es/). En Argentina, al igual que a nivel mundial, el cáncer y las enfermedades cardiovasculares son la mayor causa de muerte. Respecto a lo primero, el cáncer de ovario (CO) representa la primera causa por neoplasias del aparato genital femenino, siendo el carcinoma epitelial (COE), la variedad más frecuente de cáncer de ovario (90%). Respecto a las enfermedades cardiovasculares en Argentina, constituyen un problema sanitario de primer orden, puesto que la tasa de mortalidad ajustada por la edad para hombres y mujeres representa el 34,2% de las muertes y el 12,6% de pérdida de expectativa de vida. Dentro de las causas que dan origen a las enfermedades cardiovasculares, la ateroesclerosis es la de mayor relevancia epidemiológica que afecta mayoritariamente a la población joven adulta y gran parte del tiempo transcurre de manera silenciosa o subclínica.
La ateroesclerosis y el cáncer son estados inflamatorios crónicos dónde existe una interacción dinámica entre componentes celulares, principalmente fibroblastos y monocitos/macrófagos, y humorales, entre ellos citoquinas, factores de crecimiento, proteinasas e inhibidores de proteinasas. En la última década LRP1 (por low density lipoprotein receptor-related protein 1) ha ganado protagonismo en diversas patologías como regulador de la remodelación de la matriz extracelular (MEC) y la inflamación. Esta función regulatoria de LRP1 la cumpliría a partir de la capacidad de ser un receptor multiligando, endocítico y de señalización, a lo cual se le suma el rol de modular la actividad de otras proteínas de membranas, tales como uPAR, MT1-MMP y β-integrina, que participan en la adhesión y migración celular en macrófagos y células gliales de Müller.
Objetivo General
A partir de estos antecedentes, el OBJETIVO GENERAL del presente proyecto es estudiar la capacidad regulatoria de LRP1 sobre diversos procesos celulares involucrados en la etiopatogenia de las ENT. Se propone investigar, implementar y desarrollar herramientas bioinformáticas para su aplicación en experimentos a gran escala (ómicos) como modelo de investigación traslacional.
Objetivo Específico 1: A través de un modelo experimental “in vitro”, se propone estudiar el perfil transcriptómico de monocitos macrófagos expuestos a diferentes ligandos de LRP1 tales como LDL agregadas y α2M activada
Objetivo Específico 2: A través de un modelo experimental “In Vivo” se propone analizar el perfil transcriptómico, inflamatorio y funcional de subpoblaciones de monocitos circulantes en relación con los niveles de expresión de LRP1 en el desarrollo de Ateroesclerosis.
Objetivo Específico 3: Estudiar la participación de LRP1 en el desarrollo metastásico peritoneal del cáncer de ovario y procesos morfogenéticos relacionados al citoesqueleto de actina.
A partir de los objetivos propuestos, y utilizando herramientas ómicas y su análisis bioinformático, se pretende aportar al conocimiento del rol de LRP1 sobre la etiopatogenia y definir biomarcadores que contribuyan al diagnóstico temprano de diversas patologías como la ateroesclerosis y el cáncer, así como caracterizar mecanismos moleculares y celulares que permitan establecer nuevas dianas terapéuticas.
ENGLISH VERSION
Translational Bioinformatics Unit
The aim of Translational Medicine is to bridge the gap between basic research and its application in the clinic. In the last two decades, the advances in nanotechnology and computer science allowed the development of methodologies of large-scale study of biological systems. The interpretation and integration of data generated by large-scale methodologies are part of a new emerging field called "Systems Biology", which aims to study an organism considered as an integrated network of interaction between genes, proteins and biochemical reactions. Bioinformatics involves different science fields such as computer science, mathematics, statistics, chemistry, physics, biology, engineering and linguistics. This new discipline includes the analysis of data obtained by large-scale molecular techniques ("omics"), where the genome, transcriptome and proteome of a given organism are systematically interrogated. This allows to define biomarkers that contribute to the early diagnosis, prognosis and follow-up of diverse pathologies, as well as to characterize molecular and cellular mechanisms that contribute to the knowledge about the etiology and pathogenesis of a disease allowing to develop new therapeutic targets.
Project
Role of LRP1 in the regulation of Non-communicable Diseases.
According to the World Health Organization, 40 million people die every year in the world due to Non-communicable Diseases (NCDs). Four groups of diseases are responsible for 80% of these deaths: cardiovascular diseases (17.7 million), followed by cancer (8.8 million), respiratory diseases (3.9 million) and diabetes (1.6 million). (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs355/es/). In Argentina, as in the world, cancer and cardiovascular diseases are the leading cause of death. Regarding the former, ovarian cancer (OC) represents the first cause of neoplasms of the female genital tract, where epithelial carcinoma (EOC) is the most frequent variety of ovarian cancer (90%). Regarding cardiovascular diseases in Argentina, they constitute a major health problem, since the age-adjusted mortality rate for men and women represents 34.2% of deaths and 12.6% loss of life expectancy. Among the causes that give rise to cardiovascular diseases, atherosclerosis is the most epidemiological relevant, affecting mostly the young adult population silently or sub clinically most of the time.
Atherosclerosis and cancer are chronic inflammatory states where there is a dynamic interaction between cellular components, mainly fibroblasts, monocytes and macrophages, vs. humoral components that include cytokines, growth factors, proteinases and proteinases inhibitors. In the last decade, LRP1 (low density lipoprotein receptor-related protein 1) has gained prominence in various pathologies as a regulator of remodeling of the extracellular matrix (ECM) and inflammation. This regulatory function of LRP1 corresponds to the ability of being a multi-ligand receptor, get endocytosed and transduce signals that can modulate the activity of other membrane proteins, such as uPAR, MT1-MMP and β -integrin, which participate in cell adhesion and migration in macrophages and Müller glial cells.
The goal of this of this project is to study the regulatory capacity of LRP1 on various cellular processes involved in the etiopathogenesis of NCDs. We propose to investigate, implement and develop bioinformatic tools for their application in large scale experiments (omics) as a model of translational research.
Specific Aim 1: Using an experimental in vitro model, we propose to study the transcriptomic profile of monocytes macrophages exposed to different ligands of LRP1 such as aggregated LDL and activated α2M
Specific Aim 2: Using an experimental in vivo model, we propose to analyze the transcriptomic, inflammatory and functional profile of subpopulations of circulating monocytes in relation to the expression levels of LRP1 in the development of Atherosclerosis.
Specific Aim 3: We propose to study the participation of LRP1 in the peritoneal metastatic development of ovarian cancer and morphogenetic processes related to the actin cytoskeleton.
Based on the proposed objectives, and using omics tools and its bioinformatic analysis, we intend to contribute to the knowledge of the role of LRP1 on the etiology and pathogenesis of various pathologies such as atherosclerosis and cancer, to define biomarkers that contribute to the early diagnosis such as well as to characterize molecular and cellular mechanisms that can allow finding of new therapeutic targets.
PROYECTOS
ESPAÑOL
ABORDAJE BIOINFORMÁTICO SOBRE EL ROL DE LRP1 EN LA REGULACIÓN DE ENFERMEDADES NO TRANSMISIBLES.
Según la Organización Mundial de la Salud, 40 millones de personas mueren en el mundo cada año a causa de Enfermedades no transmisibles (ENT). Cuatro grupos de enfermedades son responsables del 80% de estas muertes: las enfermedades cardiovasculares (17,7 millones), seguidas por cáncer (8,8 millones), enfermedades respiratorias (3,9 millones) y la diabetes (1,6 millones) (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs355/es/). En Argentina, al igual que a nivel mundial, el cáncer y las enfermedades cardiovasculares son la mayor causa de muerte. Respecto a lo primero, el cáncer de ovario (CO) representa la primera causa por neoplasias del aparato genital femenino, siendo el carcinoma epitelial (COE), la variedad más frecuente de cáncer de ovario (90%). Respecto a las enfermedades cardiovasculares en Argentina, constituyen un problema sanitario de primer orden, puesto que la tasa de mortalidad ajustada por la edad para hombres y mujeres representa el 34,2% de las muertes y el 12,6% de los años potenciales de vida perdidos. Dentro de las causas que dan origen a las enfermedades cardiovasculares, la ateroesclerosis es la de mayor relevancia epidemiológica que afecta mayoritariamente a la población joven adulta y gran parte del tiempo transcurre de manera silenciosa o subclínica.
OBJETIVO GENERAL
A partir de estos antecedentes, el OBJETIVO GENERAL del presente proyecto es estudiar la capacidad regulatoria de LRP1 sobre diversos procesos celulares involucrados en la etiopatogenia de las ENT. Se propone investigar, implementar y desarrollar herramientas bioinformáticas para su aplicación en experimentos a gran escala (ómicos) como modelo de investigación traslacional.
- Objetivo Específico 1: A través de un modelo experimental “in vitro”, se propone estudiar el perfil transcriptómico de monocitos macrófagos expuestos a diferentes ligandos de LRP1 tales como LDL agregadas y α2M activada
- Objetivo Específico 2: A través de un modelo experimental “In Vivo” se propone analizar el perfil transcriptómico, inflamatorio y funcional de subpoblaciones de monocitos circulantes en relación con los niveles de expresión de LRP1 en el desarrollo de Ateroesclerosis.
- Objetivo Específico 3: Estudiar la participación de LRP1 en el desarrollo metastásico peritoneal del cáncer de ovario y procesos morfogenéticos relacionados al citoesqueleto de actina.
A partir de los objetivos propuestos, y utilizando herramientas ómicas y su análisis bioinformático, se pretende aportar al conocimiento del rol de LRP1 sobre la etiopatogenia y definir biomarcadores que contribuyan al diagnóstico temprano de diversas patologías como la ateroesclerosis y el cáncer, así como caracterizar mecanismos moleculares y celulares que permitan establecer nuevas dianas terapéuticas.
La ateroesclerosis y el cáncer son estados inflamatorios crónicos dónde existe una interacción dinámica entre componentes celulares, principalmente fibroblastos y monocitos/macrófagos, y humorales, entre ellos citoquinas, factores de crecimiento, proteinasas e inhibidores de proteinasas. En la última década LRP1 (por low density lipoprotein receptor-related protein 1) ha ganado protagonismo en diversas patologías como regulador de la remodelación de la matriz extracelular (MEC) y la inflamación. Esta función regulatoria de LRP1 la cumpliría a partir de la capacidad de ser un receptor multiligando, endocítico y de señalización, a lo cual se le suma el rol de modular la actividad de otras proteínas de membranas, tales como uPAR, MT1-MMP y β-integrina, que participan en la adhesión y migración celular en macrófagos y células gliales de Müller.
ENGLISH
MIEMBROS DEL LABORATORIO/LABORATORY MEMBERS
DANILO CESCHIN
Bioquímico y Doctor en Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba
Email: danilo.ceschin@iucbc.edu.ar
